Po světě se pohybujete pěšky, letadlem, vrtulníkem a hlavně autem (přeci od toho má hra název). Příběh je založen na částech, které se odvíjejí od loupeží, většina těchto misí jsou mise střílecí, nebo řídící. Hráči, kteří páchají trestnou činnost (zabíjení lidí, střílení, kradení aut), mohou vyvolat agresivitu policejního sboru i vojáků, který je vytvořen pomocí systému "Wanted" známého z dřívějších dílů série. Vytváření hry s otevřeným světem zabralo mnoho sil a byly také prováděny dokumentace okolí Kalifornie a města Los Angeles. Město Los Santos vytvořili pomocí 200 000 fotek, které byly vyfoceny za tímto účelem.
Grand Theft Auto V je dobrodružná akční hra, hratelná z třetí, ale i z první osoby (pouze na PS4, Xbox One a PC). Hráči dělají mise, které mají určitý spád a vždy mají úkol, důvod je, aby se hráči posouvali v příběhu. Mimo mise se hráči mohou volně pohybovat po světě San Andreas. Svět je složen z obrovského státu San Andreas a jeho fiktivním hlavním městem Los Santos, svět hry Grand Theft Auto V je mnohem větší než světy ostatních předešlých dílů v sérii. Svět můžete prozkoumávat celý již od začátku hry, což je také změna od předešlých dílů, kde jste museli nejdříve projít částí příběhu.
Hráči při bojích používají ruční útoky, střelné zbraně a výbušniny k útoku na nepřátele. Mohou běhat, skákat, plavat, potápět se a používat vozidla k pohybu ve hře. Aby se přizpůsobila velikost mapy, byla sem přidána i vozidla, která chyběla v minulém díle, což jsou letadla. V bojích vám může pomoci automatické zaměřování a krycí systém, který je také předělán. Pokud hráči ztratí více než polovinu zdraví, tak se jim automaticky doplní na polovinu. Pokud hráči zemřou mimo misi, tak se objeví u nemocnice a bude jim stržen poplatek, který závisí na počtu peněz, které máte. Pokud hráči páchají trestnou činnost, policejní sbor půjde po nich. Ukazatel hledanosti se nachází v pravém horním rohu. Čím více budete dělat neplechu, tím víc se bude stupeň hledanosti zvyšovat (např. když zabijete policistu, tak dostanete tři hvězdičky hledanosti, poté po vás půjde i helikoptéra). Zbavíte se ho, když se budete dostatečnou dobu skrývat před policejními jednotkami. Nezapomeňte, že byste se měli i poté chvíli stranit, jelikož budete mít titul "Hledaný". Single player vám dovoluje ovládat tři postavy: Michael De Santa, Franklin Clinton a Trevor Philips. Kriminálníci, jejichž vztahy se propojí poté, co dokončí mise. Některé mise jsou pouze pro jednoho, některé pro dva, ale i pro tři. V single playeru si hráči mohou volně přepínat mezi postavami. V misích někdy hra přepne za vás, abyste dokončili daný úkol. Hráčův kompas v pravém dolním rohu bude blikat červeně u postavy, která je v nebezpečí a blikat, když má výhodné postavení. I když hráči dokáží přežít mise, tak na heisty je potřeba kvalifikovaných AI-Postav s unikátními vlastnostmi jako "hacker" nebo řidič. Pokud spolupachatelé přežijí heist, tak si strhnou část peněz (byla určena při startu heistu) a zlepší se jejich schopnosti o 25%. Každý charakter má vlastnosti, které můžete trénovat, jako řidič, nebo pilot. Ve hře existují i speciální vlastnosti, které má každý charakter jiné (Michael si může v přestřelkách zpomalit čas, Franklin si může při jízdě zpomalit čas a Trevor je v době trvání schopnosti nesmrtelný a dává větší poškození). Ukazatel se nachází pod radarem úplně vpravo a každý charakter má svou barvu (Michael modrou, Franklin zelenou a Trevor žlutou - viz obrázek vlevo). Schopnost se vylepšuje tím, že tyto vlastnosti často používáte.
Mimo mise se hráči mohou zúčastnit potápění, skoku s padákem a ostatních aktivit jako střílení zvěře atd. Postavy u sebe také mají telefon, se kterým mohou kontaktovat přátele, startovat aktivity, navštěvovat internet a volat služby - např. Taxi služba. Na internetu je možnost kupovat a prodávat akcie firem, které se nachází ve hře, ale také zde můžete kupovat vozidla, nemovitosti a procházet samotný internet, který je opravdu rozsáhlý. V obchodech Ammu Nation můžete nakupovat a vylepšovat zbraně, kupují se zde také náboje, ale i věci jako handsfree, vesty, boty nebo oblečení. Je to také jediné místo, kde si můžete koupit padák. Samozřejmostí je nákup oblečení, návštěva kadeřnictví nebo tatérského salónu.